ФАЙКОМПА 2МГ. №7 ТАБ. П/П/О /ЭЙСАЙ ЮРОП/

Торговое название:

Файкомпа®(Fycompa®)

Действующее вещество:

Перампанел*(Perampanel*)

Заводской штрих-код:

5036519000939

Номер регистрационного удостоверения:

ЛП-002200(08/23/2013 00:00:00)

Фармакотерапевтическая группа

0100 Противоэпилептические средства

Код АТХ:

N03AX22 Перампанел

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Срок годности

5 лет

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг: оранжевые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 275» на одной стороне и «2» на другой стороне. На поперечном срезе ядро таблетки белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг: красно-оранжевые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 277» на одной стороне и «4» на другой стороне. На поперечном срезе ядро таблетки белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 6 мг: розовые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 294» на одной стороне и «6» на другой стороне. На поперечном срезе ядро таблетки белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг: серо-розовые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 295» на одной стороне и «8» на другой стороне. На поперечном срезе ядро таблетки белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: серо-зеленые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 296» на одной стороне и «10» на другой стороне. На поперечном срезе ядро таблетки белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12 мг: голубые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 297» на одной стороне и «12» на другой стороне. На поперечном срезе ядро таблетки белого цвета.

Фармакокинетика

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев от 18 до 79 лет, у взрослых, подростков и детей с парциальными эпилептическими приступами и ПГТКП, у взрослых с болезнью Паркинсона, взрослых с диабетической нейропатией, взрослых с рассеянным склерозом, и пациентов с печеночной недостаточностью.

Перампанел имеет сходную фармакокинетику при применении в режиме монотерапии или в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов (при отсутствии сопутствующих умеренных или сильных индукторов CYP3A4).

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Прием пищи с повышенным содержанием жиров не оказывал влияния на максимальную концентрацию (C_max) перампанела в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–inf). Время достижения С_max (T_max) увеличивалось примерно на 1 ч по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам клинических исследований у здоровых добровольцев, принимавших перампанел с радиоактивной меткой, поддерживаемым результатами исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 и в микросомах печени человека, метаболизм перампанела первично опосредуется изоферментами CYP3А.

После применения радиоактивно меченного перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема перампанела с радиоактивной меткой восемью здоровыми взрослыми или пожилыми добровольцами около 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% — в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний период полувыведения (T_1/2) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся сильным индуктором изоферментов CYP3А, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность

В популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных из двадцати исследований I фазы у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозе от 0,2 до 36 мг в виде однократной или многократной дозы, одного исследования II фазы и пяти исследований III фазы у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозе от 2 до 16 мг/сут, а также двух исследований III фазы у пациентов с ПГТКП, получающих перампанел в дозе от 2 до 14 мг/сут, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и клиренсе креатинина (Cl креатинина) 39–160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и Cl креатинина отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований, зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным Cl креатинина отмечено не было.

Половая принадлежность. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований, клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Пожилой возраст (старше 65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг, и пациентов от 12 до 58 лет с ПГТКП, получавших перампанел до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных у детей в возрасте от 4 до 11 лет, пациентов подросткового возраста в возрасте 12 лет и старше и взрослых клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела. Следовательно, необходима коррекция дозы для детей в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг (см. «Способ применения и дозы»).

Исследования лекарственного взаимодействия: оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилтрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин) перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2В6 (в концентрации 30 мкмоль/л), CYP3А4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

Фармакодинамика

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно увеличивал латентный период на АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2 анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.

Влияние на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.

В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов подросткового возраста, не было выявлено существенных изменений когнитивных функций в группе перампанела по сравнению с плацебо при оценке с помощью системы автоматизированных тестов когнитивных функций, названной когнитивной системой исследования лекарств (Cognitive Drug Research System, сокращенно — система CDR). В открытом продолженном исследовании также не наблюдалось существенных изменений по общему баллу системы CDR после 52 нед терапии перампанелом (см. Применение в педиатрии).

В открытом, без группы контроля, исследовании дополнительной терапии перампанелом, проведенном у пациентов детского возраста, не наблюдалось клинически значимых изменений когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем, измеренным с помощью Графика нейропсихологической оценки Альденкамп-Бейкер (ABNAS, Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule) (см. Применение в педиатрии).

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами. У пациентов отмечались парциальные приступы при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемые другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50-процентного ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг в сутки при однократном приеме. Доля 50-процентного ответа в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП в группах 4, 8 и 12 мг составила соответственно 23,0, 31,5 и 30,0%, а в комбинации с ПЭП, не являющимися индукторами ферментов — 33,3, 46,5 и 50,0% соответственно.

Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Данные плацебо-контролируемых исследований показали, что улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось у некоторых пациентов, хорошо переносящих дозу 8 мг, при недостаточном клиническом ответе на эту дозу. Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

От 1,7 до 5,8 % пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, имели свободу от приступов в течение 3-месячного поддерживающего периода по сравнению с 0–1,0% в группе плацебо.

Открытое продленное исследование. 97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования применения перампанела при парциальных приступах, в течение 16 нед были переведены на прием перампанела в открытом продленном исследовании, за которым последовал длительный период поддержания дозы, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.

Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Доля 50-процентного ответа при ПГТКП составила 58,0% в группе перампанела и 35,8% в группе плацебо. Доля 50-процентного ответа в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП составила 22,2%, а в комбинации с ПЭП, не являющимися индукторами ферментов — 69,4%. Число пациентов, принимающих перампанел в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП, было небольшим (n=9).

Медиана снижения частоты ПГТКП за 28 дней в течение периода титрования и поддержания (вместе) по сравнению с периодом до рандомизации была выше в группе перампанела (76,5%), чем в группе плацебо (38,4%), р<0,0001. 30,9% пациентов в группе перампанела были свободны от ПГТКП в течение 3-месячного поддерживающего периода в сравнении с 12,3% (10/81) пациентов в группе плацебо.

Другие подтипы идиопатических генерализованных приступов. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими приступами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к какому-либо заключению.

Перампанел не продемонстрировал эффективность при лечении абсансов.

В исследовании перампанела у пациентов с ПГТКП, которые также имели миоклонические приступы, отсутствие приступов было достигнуто у 16,7% (4/24) пациентов из группы перампанела в сравнении с 13,0% (3/23) — из группы плацебо. У пациентов с сопутствующими абсансами отсутствие приступов было достигнуто у 22,2% (6/27) пациентов из группы перампанела в сравнении с 12,1% (4/33) — из группы плацебо. Отсутствие всех видов приступов было достигнуто у 23,5% (19/81) пациентов из группы перампанела в сравнении с 4,9% (4/81) — из группы плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4%) в течение 6 нед были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4–8 мг (73,7% пациентов) либо более 8–12 мг (16,7% пациентов) в течение не менее 1 года. В продленном исследовании у 73,7% субъектов модальная суточная доза перампанела составляла более 4–8 мг/сут, а у 16,7% — более 8–12 мг/сут. Снижение частоты ПГТКП по меньшей мере на 50% наблюдалось у 65,9% пациентов после 1 года лечения в течение продленного исследования (относительно частоты приступов до начала терапии перампанелом). Эти данные согласуются с данными для процентного изменения частоты приступов и показывают, что доля 50-процентного ответа при ПГТКП была стабильной во времени примерно с 26-й недели до конца 2-го года. Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе всех приступов и абсансов с миоклоническими приступами с течением времени.

Переход на монотерапию. В ретроспективном исследовании клинической практики 51 пациент с эпилепсией, получавший перампанел в качестве дополнительного лечения, перешел на монотерапию перампанелом. Большинство из этих пациентов имели в анамнезе парциальные приступы. Из них 14 пациентов (27%) вернулись к дополнительной терапии в последующие месяцы. 34 пациента находились под наблюдением в течение по меньшей мере 6 месяцев, и из них 24 пациента (71%) оставались на монотерапии перампанелом в течение по меньшей мере 6 месяцев. 10 пациентов находились под наблюдением в течение не менее 18 месяцев, из них 3 пациента (30%) оставались на монотерапии перампанелом в течение не менее 18 месяцев.

Применение в педиатрии

В трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.

В исследовании ПГТКП участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.

Было проведено 19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой продленной фазой для оценки краткосрочного влияния перампанела на когнитивные функции (в дозах от 8 до 12 мг 1 раз в сутки) в качестве дополнительной терапии у 133 подростков от 12 до 18 лет с адекватно неконтролируемыми парциальными приступами. Когнитивные функции оценивались с помощью системы CDR. Исследование состоит из нескольких тестов и оценивает следующие показатели: внимание, обработку информации и уровень бдительности (или настороженности, перевод с англ. vigilance), эпизодическую вербальную память, артикуляционную и пространственную рабочую память, невербальную эпизодическую память (узнавание картинок). Статистически значимых различий между группами терапии не обнаружено.

После 52 нед терапии перампанелом у 114 пациентов влияния на рост костной ткани не наблюдалось.

Влияния на вес, рост и половое развитие после 104 нед лечения у 114 пациентов также не наблюдалось.

Было проведено открытое неконтролируемое исследование для оценки соотношения воздействия и эффективности перампанела в качестве дополнительной терапии у 180 детей (в возрасте от 4 до 11 лет) с неадекватно контролируемыми парциальными приступами или ПГТКП. Пациентам повышали дозу перампанела в течение 11 недель до целевой дозы 8 мг/сут или максимально переносимой дозы (не более 12 мг/сут) для пациентов, не принимающих сопутствующие CYP3А-индуцирующие противоэпилептическое препараты (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин и фенитоин), или 12 мг/сут (максимально переносимая доза — не более 16 мг/сут) для пациентов, принимающих сопутствующие противоэпилептическое препараты, индуцирующие CYP3A. Доза перампанела, достигнутая в конце титрования, сохранялась в течение 12 недель (всего — 23 недели воздействия).

По завершении основной фазы исследования пациенты, вступившие в продленную фазу, получали лечение в течение дополнительных 29 недель с общей продолжительностью воздействия 52 недели.

У пациентов с парциальными приступами (148 пациентов) медиана изменения частоты приступов за 28 дней, доля 50-процентного или выше ответа и частота свободы от приступов после 23 недель лечения перампанелом составили 40,1, 46,6 и 11,5% соответственно для общего числа парциальных приступов. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего 108 пациентов, — 69,4%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 62,0%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 13,0%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом.

В подгруппе пациентов с парциальными приступами с вторичной генерализацией (54 пациента) эти значения составили 58,7, 64,8 и 18,5% соответственно для вторично-генерализованных тонико-клонических приступов. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели: 40–52-я: всего 41 пациент, — 73,8%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 80,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 24,4%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом.

У пациентов с ПГТКП (22 пациента, из которых 19 в возрасте от 7 до 12 лет и 3 — в возрасте от 4 до 7 лет) медиана изменения частоты приступов за 28 дней, доля 50-процентного или выше ответа и частота отсутствия приступов составили 69,2, 63,6 и 54,5% соответственно. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего 13 пациентов,  — 100,0%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 61,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 38,5%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. К данным результатам следует относиться с осторожностью ввиду небольшого количества пациентов.

Аналогичные результаты были получены в подгруппе пациентов с ПГТКП идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) (19 пациентов, из которых 17 в возрасте от 7 до 12 лет и 2 – в возрасте от 4 до 7 лет): соответствующие значения составили 56,5, 63,2 и 52,6%. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего 11 пациентов, — 100,0%), долю 50-процентного ответа (недели 40–52-я: 54,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 36,4%) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. К данным результатам следует относиться с осторожностью ввиду небольшого количества пациентов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Файкомпа^® рекомендуется только в случае крайней необходимости. Препарат Файкомпа^® может снижать эффективность прогестагенсодержащей гормональной контрацепции. Поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. Не рекомендуется применять препарат Файкомпа^® при беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа^® в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияние на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Побочные действия

Сводная информация по безопасности

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 мес и 703 — более 12 мес.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с ПГТКП 114 пациентов принимали перампанел, из них 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 мес и 36 пациентов — на протяжении более 12 мес.

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7% (3 из 172), 4,2% (18 из 431) и 13,7% (35 из 255) у пациентов, получавших перампанел соответственно в дозах 4, 8 и 12 мг в сутки, и в 1,4% (6 из 442) — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ПГТКП нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4,9% (4 из 81) пациентов, получавших перампанел в дозе 8 мг, и у 1,2% (1 из 82) в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой ≥2% и чаще, чем в группе плацебо).

Пострегистрационное применение

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром) (см. «Особые указания»).

Список нежелательных реакций

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Файкомпа^® в клинических исследованиях, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 3

*См. «Особые указания».

Применение в педиатрии

Данные клинических исследований у 196 подростков с парциальными приступами и ПГТКП показали, что профиль безопасности перампанела у них тот же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Данные клинических исследований у 180 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию перампанела в многоцентровом открытом исследовании, общий профиль безопасности у детей был аналогичен тому, который был установлен для подростков и взрослых, за исключением сонливости, раздражительности, агрессии и ажитации, которые чаще встречались в педиатрическом исследовании по сравнению с исследованиями у подростков и взрослых.

Имеющиеся данные о применении у детей не позволяют предположить каких-либо клинически значимых эффектов перампанела на параметры роста и развития, включая массу тела, рост, функцию щитовидной железы, уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), когнитивные способности (при оценке по графику нейропсихологической оценки Альденкампа-Бейкера (ABNAS), поведение (по оценке согласно оценочному списку поведения ребенка (CBCL) и ловкость (по оценкам теста Лафайета с канавками на пегборде (LGPT). Однако долгосрочные последствия (более 1 года) на обучаемость, интеллект, рост, эндокринную функцию и половое созревание у детей остаются неизвестными.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в инструкции.

Передозировка

Симптомы: клинический опыт передозировки перампанела у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к применению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.

Лечение: показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный T_1/2 перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно. Специфического антидота не существует.

Лекарственное взаимодействие

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 или изофермента УГТ (см. «Фармакокинетика»).

Гормональные контрацептивные средства

У здоровых женщин, получавших перампанел в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня, наблюдалось снижение экспозиции левоноргестрела (средняя C_max и AUC были снижены на 40%). Прием перампанела в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его C_max на 18%. Поэтому пациенткам, принимающим перампанел в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности гормональных прогестагенсодержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных трех исследований III фазы у взрослых и подростков с парциальными приступами позволил дать оценку действия препарата Файкомпа^® (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) на фармакокинетику других ПЭП. В другом популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных из двадцати исследований I фазы у здоровых добровольцев при приеме препарата Файкомпа^® в дозе до 36 мг, а также одного исследования II фазы и шести — III фазы у детей, подростков и взрослых пациентов с парциальными или ПГТКП при приеме препарата Файкомпа^® в однократной суточной дозе до 16 мг, оценивали влияние сопутствующих ПЭП на клиренс перампанела. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации приведен в таблице 4.

Таблица 4

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с парциальными приступами и у пациентов с ПГТКП, полный клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются индукторами ферментов печени (см. «Фармакокинетика»). Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных противоэпилептических препаратов. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не оказывали клинически значимого влияния на клиренс перампанела.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (12 мг в сутки).

Обнаружено, что перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что сильные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20% и продлевал его T_1/2 на 15% (67,8 против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 бóльшим, чем у кетоконазола, или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиление эффекта.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияние на AUC или C_max леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции (в т.ч. управление автомобилем), усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния. Этот эффект также наблюдался при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение в педиатрии

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков 12 лет и старше и детей 4–11 лет не отмечалось заметных различий от взрослой популяции.

Особые указания

Суицидальное мышление

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела.

Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Тяжелые кожные реакции

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром) и синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными (частота неизвестна, см. «Побочные действия»).

При инициировании лечения пациента следует предупредить о признаках и симптомах, а также о необходимости внимательно следить за кожными реакциями.

Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с вовлечением других органов, лимфаденопатию, аномалии функций печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать при неочевидной сыпи.

Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона включают, как правило, хотя и не исключительно, отслоение кожи (эпидермальный некроз/волдырь) <10%, эритематозную кожу (слияния), быстро прогрессирующие болезненные атипичные мишеневидные очаговые поражения и/или пурпурные пятна при широком распространении, либо большую эритему (слияние), буллезное/эрозивное поражение более двух слизистых оболочек.

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром, при терапии перампанелом, применение перампанела у такого пациента не должно быть возобновлено ни при каких обстоятельствах.

Абсансы и миоклонические приступы

Абсансы и миоклонические приступы являются распространенными типами генерализованных приступов, которые часто возникают у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ). Известно, что другие ПЭП могут вызывать или усугублять данные типы приступов. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением во время приема препарата Файкомпа^®.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы (см. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами).

Гормональная контрацепция

На фоне приема препарата Файкомпа^® в дозе 12 мг/сут эффективность прогестагенсодержащих гормональных контрацептивных средств может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции (см. «Взаимодействие»).

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов, причина которой неизвестна и частично может быть связана с основным заболеванием.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1% в клинических исследованиях перампанела). Сообщалось о возникновении гомицидальных идей у пациентов. Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена при появлении таких симптомов, и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа^® пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими CYP3A

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимость препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг (см. «Способ применения и дозы»).

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома Р450

Переносимость и эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме, и может потребоваться коррекция его дозы.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности (в основном увеличение печеночных ферментов) при приеме перампанела в комбинации с другими ПЭП. Если наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть мониторинг функции печени.

Вспомогательные вещества

Непереносимость лактозы. Препарат Файкомпа^® содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Файкомпа^® обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия (см. «Побочные действия» и «Особые указания»).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг.

Дозировка 2 мг: по 7 табл. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ПВХ/фольги алюминиевой. По 1 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Дозировки 4, 6, 8, 10, 12 мг: по 14 табл. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ПВХ/фольги алюминиевой. По 2 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Eisai Manufacturing Ltd

МКБ

G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом
G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства